近日,，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院普外科蔣力主任醫(yī)師、張珂主任醫(yī)師團隊與中國科學(xué)院動物研究所合作在《Nature Communications》發(fā)表題為“Tumor phylogeography reveals block-shaped spatial heterogeneity and the mode of evolution Hepatocellular Carcinoma”的論文,。該研究系統(tǒng)刻畫了肝癌空間異質(zhì)性的分布特征,，闡明了其重要的進化機制，為肝癌的預(yù)防和治療提供了重要科學(xué)發(fā)現(xiàn),。

該研究獲得國家自然科學(xué)基金, 國家引才計劃青年項目,、科技部重點研發(fā)等項目經(jīng)費資助。中國科學(xué)院動物研究所劉曉東博士,，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院普外科張珂主任醫(yī)師為共同第一作者,，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院普外科蔣力主任醫(yī)師與中國科學(xué)院動物研究所翟巍巍研究員、馬亮副研究員為共同通訊作者,。

腫瘤是體細胞不斷積累突變,，在達爾文進化推動下不斷增殖，最終演化成的細胞無限增殖的體細胞疾病,。腫瘤研究和治療的最大障礙之一是腫瘤異質(zhì)性,。腫瘤內(nèi)部不同細胞以及不同病人的腫瘤之間存在高度異質(zhì)性，因此闡明腫瘤異質(zhì)性的空間分布及其起源進化機制具有重要的科學(xué)和臨床意義,。本研究以肝癌為對象,，通過“細胞生物地理”(Cellular phylogeography)的空間多位點取樣法，從13例患者中獲取了235塊腫瘤及癌旁組織,，通過高通量測序取得了其基因組和轉(zhuǎn)錄組信息,，通過比較腫瘤塊的物理距離、遺傳及轉(zhuǎn)錄差別,，發(fā)現(xiàn)位置靠近的腫瘤組織在基因型和表型表現(xiàn)出更高的相似性,，這種物理距離和遺傳/表型差異之間的正相關(guān)關(guān)系也被稱為距離隔離(Isolation-by-distance, IBD)的空間分布特征（圖一）。

通過進一步的聚類分析發(fā)現(xiàn),，肝癌在二維空間上呈現(xiàn)出不同的區(qū)塊(Spatial block)特征,。這些空間區(qū)塊形狀各異，區(qū)塊內(nèi)部相對均一,，但區(qū)塊間差異顯著（圖二a）,。研究進一步發(fā)現(xiàn)，在30%的病人里,，同一腫瘤內(nèi)的不同區(qū)塊具有惡性程度不同的分子亞型,，這些區(qū)塊分布的格局與中國古代的戰(zhàn)國時期很類似，故被命名為空間競爭分布(Spatially competing distribution,，SCD),。通過比較不同分子亞型在空間上的分布，發(fā)現(xiàn)具有更高侵襲性的分子亞型，雖然其起源時間較晚,，但其占據(jù)更大空間,，說明其具有更強（“后來居上”）的競爭優(yōu)勢（圖二b）。此外,，通過分析突變的頻率譜系(Frequency spectrum)和進化樹的不對稱性(Phylogenetic asymmetry) （圖二c）,，發(fā)現(xiàn)自然選擇是驅(qū)動空間競爭分布格局的關(guān)鍵進化驅(qū)動力。最后,，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的空間異質(zhì)性會影響分子標志物的空間分布,，繼而影響腫瘤診斷和治療預(yù)測的準確性。